Lo que nos puede revelar el cerebro de una mosca

El cerebro de una mosca de la fruta tiene el tamaño de una semilla de amapola y es igual de fácil de pasar por alto. "La mayoría de la gente, creo, ni siquiera piensa que la mosca tenga un cerebro", afirma Vivek Jayaraman, neurocientífico del Janelia Research Campus del Instituto Médico Howard Hughes de Virginia.

"Pero, por supuesto, las moscas llevan una vida bastante rica".

Una población de neuronas que se encarga de actualizar la brújula interna de la mosca. . Foto FlyEM/Janelia Research Campus vía The New York Times.

Las moscas son capaces de comportamientos sofisticados.

Y sus cerebros del tamaño de una mota son tremendamente complejos, ya que contienen unas 100.000 neuronas y decenas de millones de conexiones, o sinapsis, entre ellas.

Desde 2014, un equipo de científicos de Janelia, en colaboración con investigadores de Google, ha estado mapeando estas neuronas y sinapsis en un esfuerzo por crear un diagrama de cableado completo, también conocido como connectoma, del cerebro de la mosca de la fruta.

El trabajo es largo y costoso, incluso con la ayuda de algoritmos de aprendizaje automático de última generación.

Pero los datos que han publicado hasta ahora son asombrosos por su detalle, componiendo un atlas de neuronas nudosas en muchas áreas cruciales del cerebro de la mosca.

Y ahora, en un nuevo artículo que se publica el martes en la revista eLife, los neurocientíficos empiezan a mostrar lo que pueden hacer con ellos.

Al analizar el conectoma de sólo una pequeña parte del cerebro de la mosca -el complejo central, que desempeña un papel importante en la navegación- Jayaraman y sus colegas identificaron docenas de nuevos tipos de neuronas y señalaron circuitos neuronales que parecen ayudar a las moscas a orientarse por el mundo.

El trabajo podría ayudar a comprender cómo los cerebros de todo tipo de animales, incluido el nuestro, procesan una avalancha de información sensorial y la traducen en acciones apropiadas.

También es una prueba de principio para el joven campo de la conectómica moderna, que se basó en la promesa de que la construcción de diagramas detallados del cableado del cerebro daría dividendos científicos.

"Es realmente extraordinario", dijo el Dr. Clay Reid, investigador principal del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro en Seattle, sobre el nuevo trabajo.

"Creo que cualquiera que lo vea dirá que la conectómica es una herramienta que necesitamos en la neurociencia, y punto".

El único conectoma completo del reino animal pertenece al humilde gusano redondo C. elegans.

El biólogo Sydney Brenner, que más tarde ganaría el Premio Nobel, inició el proyecto en la década de 1960.

Su pequeño equipo dedicó años a ello, utilizando bolígrafos de colores para trazar a mano las 302 neuronas.

"Brenner se dio cuenta de que para entender el sistema nervioso había que conocer su estructura", afirma Scott Emmons, neurocientífico y genetista de la Facultad de Medicina Albert Einstein, que posteriormente utilizó técnicas digitales para crear nuevos conectomas de C. elegans.

"Y eso es cierto en toda la biología. La estructura es muy importante".

 Brenner y sus colegas publicaron su histórico artículo en 1986.

Avance informático
Pero el campo de la conectómica moderna no despegó sino hasta la década de 2000, cuando los avances en la obtención de imágenes y la computación hicieron por fin factible el mapeo de las conexiones en cerebros más grandes.

En los últimos años, los equipos de investigación han empezado a ensamblar conectomas de peces cebra, pájaros cantores, ratones y seres humanos, entre otros.

Cuando se inauguró el Campus de Investigación Janelia en 2006, Gerald Rubin, su director fundador, puso sus ojos en la mosca de la fruta.

Varios equipos diferentes de Janelia se han embarcado en proyectos del conectoma de la mosca en los años posteriores, pero el trabajo que condujo al nuevo artículo comenzó en 2014, con el cerebro de una sola mosca de la fruta hembra de 5 días de edad.

Los investigadores cortaron el cerebro de la mosca en láminas y luego utilizaron una técnica conocida como microscopía electrónica de barrido con haz de iones enfocados para obtener imágenes, capa por capa.

El microscopio funcionaba esencialmente como una diminuta y precisa lima de uñas, limando una capa extremadamente fina del cerebro, tomando una foto del tejido expuesto y repitiendo el proceso hasta que no quedaba nada.

"Se obtienen imágenes y se cortan al mismo tiempo pequeños trozos del cerebro de la mosca, de modo que no existen cuando se termina", explica Jayaraman.

A continuación, el equipo utilizó un software de visión por computadora para unir los millones de imágenes resultantes en un único volumen 3D y lo envió a Google.

Allí, los investigadores utilizaron algoritmos avanzados de aprendizaje automático para identificar cada una de las neuronas y trazar sus ramas retorcidas.

Por último, el equipo de Janelia utilizó otras herramientas informáticas para localizar las sinapsis, y los investigadores humanos corrigieron el trabajo de los ordenadores, corrigiendo errores y perfeccionando los diagramas de cableado.

El año pasado, los investigadores publicaron el conectoma de lo que llamaron el "hemicerebro", una gran parte del cerebro central de la mosca, que incluye regiones y estructuras cruciales para el sueño, el aprendizaje y la navegación.

El conectoma, al que se puede acceder gratuitamente online, incluye unas 25.000 neuronas y 20 millones de sinapsis, mucho más que el conectoma de C. elegans.

"Es un aumento espectacular", afirma Cori Bargmann, neurocientífica de la Universidad Rockefeller de Nueva York.

"Es un paso tremendo hacia el objetivo de elaborar la conectividad del cerebro".

Utilidad
Una vez que el conectoma del hemisferio cerebral estuvo listo, Jayaraman, experto en la neurociencia de la navegación de las moscas, estaba ansioso por sumergirse en los datos del complejo central.

Esta región del cerebro, que contiene cerca de 3.000 neuronas y está presente en todos los insectos, ayuda a las moscas a construir un modelo interno de su relación espacial con el mundo y, a continuación, a seleccionar y ejecutar comportamientos adecuados a sus circunstancias, como la búsqueda de alimento.

"¿Me está diciendo que puede darme el diagrama de cableado de algo así?" dijo Jayaraman.

"Esto es un espionaje industrial mejor que el que se podría conseguir obteniendo información sobre el iPhone de Apple".

Él y sus colegas estudiaron cómo se armaban los circuitos neuronales de la región.

Por ejemplo, Hannah Haberkern, asociada postdoctoral en el laboratorio de Jayaraman, analizó las neuronas que envían información sensorial al cuerpo elipsoide, una estructura con forma de rosca que actúa como brújula interna de la mosca.

Haberkern descubrió que las neuronas que se sabe que transmiten información sobre la polarización de la luz -un indicio ambiental global que muchos animales utilizan para la navegación- establecían más conexiones con las neuronas de la brújula que las neuronas que transmiten información sobre otras características visuales y puntos de referencia.

Las neuronas dedicadas a la polarización de la luz también se conectan, y son capaces de inhibir fuertemente, las células cerebrales que proporcionan información sobre otras señales de navegación.

Los investigadores plantean la hipótesis de que los cerebros de las moscas pueden estar cableados para dar prioridad a la información sobre el entorno global cuando navegan, pero también que estos circuitos son flexibles, de modo que cuando dicha información es inadecuada, pueden prestar más atención a las características locales del paisaje.

Otros miembros del equipo de investigación identificaron vías neuronales específicas que parecen muy adecuadas para ayudar a la mosca a seguir la orientación de su cabeza y de su cuerpo; anticipar su orientación futura y la dirección de su viaje; calcular su orientación actual en relación con otro lugar deseado; y luego moverse en esa dirección.

Imaginemos, por ejemplo, que una mosca hambrienta abandona temporalmente un plátano podrido para ver si puede conseguir algo mejor.

Pero después de unos minutos (literalmente) infructuosos de exploración, quiere volver a su comida anterior.

Los datos del conectoma sugieren que ciertas células cerebrales, conocidas técnicamente como neuronas PFL3, ayudan a la mosca a realizar esta maniobra.

Estas neuronas reciben dos entradas críticas:

Reciben señales de las neuronas que rastrean la dirección a la que se dirige la mosca, así como de las neuronas que pueden estar vigilando la dirección del plátano.

Después de recibir esas señales, las neuronas PFL3 envían su propio mensaje a un conjunto de neuronas de giro que incitan a la mosca a desviarse en la dirección correcta.

La cena está servida, de nuevo.

"Ser capaz de rastrear esa actividad a través de ese circuito -desde el sensorial hasta el motor a través de este complejo circuito intermedio- es realmente asombroso", dijo Brad Hulse, un científico investigador del laboratorio de Jayaraman que dirigió esta parte del análisis.

El conectoma, añadió, "nos mostró mucho más de lo que pensábamos".

Y el artículo del grupo, cuyo borrador incluye 75 figuras y ocupa 360 páginas, es sólo el principio.

"Realmente proporciona esta verdad de base para explorar esta región del cerebro más a fondo", dijo Stanley Heinze, un experto en neurociencia de los insectos en la Universidad de Lund en Suecia.

"Es enormemente impresionante".

Y simplemente enorme.

"Yo no lo trataría realmente como un artículo, sino más bien como un libro", dijo Heinze.

De hecho, el artículo es tan grande que el servidor de pre impresiones bioRxiv se negó inicialmente a publicarlo, quizá porque los administradores pensaron que se trataba de un libro, dijo Jayaraman.

El servidor acabó publicando el estudio, tras unos días más de procesamiento, señaló.

La publicación del trabajo en la revista eLife "requirió algunos permisos especiales y el intercambio de información con el personal editorial", dijo Jayaraman.

Lo que puede revelar una instantánea de un solo cerebro en un momento dado tiene sus limitaciones, y los conectomas no captan todo lo que es interesante en un cerebro animal.

El conectoma del hemisferio cerebral de Janelia omite las células gliales, por ejemplo, que realizan todo tipo de tareas importantes en el cerebro.

Jayaraman y sus colegas subrayaron que no habrían podido deducir tanto del conectoma si no fuera por décadas de investigación previa, realizada por muchos otros científicos, sobre el comportamiento de la mosca de la fruta y la fisiología y función básicas de las neuronas, así como por el trabajo teórico de neurociencia.

Pero los diagramas de cableado pueden ayudar a los investigadores a investigar las teorías existentes y a generar mejores hipótesis, averiguando qué preguntas hacer y qué experimentos realizar.

"Ahora lo que realmente nos entusiasma es tomar esas ideas que el conectoma inspiró y volver al microscopio, volver a nuestros electrodos y registrar realmente el cerebro y ver si esas ideas son ciertas", dijo Hulse.

Uno podría preguntarse -algunos lo hicieron- por qué es importante el circuito cerebral de una mosca de la fruta.

"Me lo preguntan mucho en las fiestas", dijo Hulse.

Las moscas no son ratones ni chimpancés ni humanos, pero sus cerebros realizan algunas de las mismas tareas básicas.

Entender los circuitos neuronales básicos de un insecto podría proporcionar pistas importantes sobre cómo los cerebros de otros animales abordan problemas similares, dijo David Van Essen, neurocientífico de la Universidad de Washington en San Luis.

Louis. Conocer a fondo el cerebro de la mosca "también nos permite comprender mejor el cerebro y el comportamiento de los mamíferos, e incluso del ser humano", afirma.

La creación de conectomas de cerebros más grandes y complejos supondrá un enorme reto.

El cerebro de los ratones contiene unos 70 millones de neuronas, y el de los humanos, la friolera de 86.000 millones.

Pero el trabajo sobre el complejo central no es un trabajo aislado; se están realizando estudios detallados de conectomas regionales de ratones y humanos, dijo Reid: "Hay mucho más por venir".

Editores de revistas, considérense advertidos.

2021 The New York Times Company